En 1185 les choses dans l'Empire byzantin ne vont pas très bien. Aux luttes internes pour le trône à Constantinople s'ajoutent les incursions des Normands qui prennent les territoires correspondant à l'Albanie et la Macédoine et arrivent jusqu'à Andrinople. A ce moment l’empereur byzantin Isaac II Ange décida d'imposer de nouveaux impôts aux populations bulgares afin de remplir les caisses de l'état en vue de son mariage prochain avec une princesse hongroise. Cette mesure provoqua de vives protestations en Bulgarie du nord (entre Stara Planina et le Danube) qui se transformèrent en rébellion. Aux Bulgares se joignirent les Valaques de l'autre côté du Danube. A la tête de la rébellion se placèrent les frères Assen et Petar, nobles bulgares à qui l'empereur avait refusé d'octroyer un droit de propriété sur Trapézitza et Tzarevetz (Véliko Tarnovo). La rébellion gagna tout le nord, seule Varna resta à l'écart. Au début le pouvoir byzantin fut trop occupé dans ses luttes internes pour réagir et ce n'est que lorsque les rebelles passèrent au-delà du Balkan que Byzance envoya des troupes à leur encontre. Cette expédition militaire fut battue pars les insurgés et cette fois c'est Isaac II en personne qui se mit à la tête d'une nouvelle expédition qui réussit à passer en Bulgarie du nord et chassa l'armée rebelle au-delà du Danube. Ensuite l'armée byzantine se retira.

Assen et Petar engagèrent alors des accords avec les Coumans pour une action commune contre Byzance. En 1186 une armée de Bulgares et de Coumans passa à travers Stara Planina et partit en deux directions : la Macédoine et la Thrace orientale. Isaac II mobilisa tous ses soldats sur ces deux fronts. En 1187 l'armée byzantine arriva à passer Stara Planina et assiéger la forteresse de Lovetch mais n'arriva pas à la prendre. Isaac II engagea des négociations de paix. Il reconnut le pouvoir des frères Assen et Petar sur la Mésie (toute la plaine du Danube au nord de Stara Planina) et prit en gage du traité le troisième frère, Kaloyan, dans la cour byzantine.

Aussitôt après la conclusion des accords les frères Assen et Petar s’attelèrent au rétablissement de l'état : construction de forteresses, placement de garnisons militaires à des endroits stratégiques, établissement de la capitale à Tarnovo (Véliko, ville facilement défendable en raison du relief escarpé).

Après le passage de la IIIe Croisade par les Balkans Issac II décide de régler définitivement ses comptes avec les deux frères et organisa une campagne militaire contre Tarnovo. Le relief difficilement accessible ne permit pas aux Byzantins de prendre la ville et une fausse rumeur sur l'arrivée de renforts des Coumans contraignit l'armée d'Isaac II à la retraite. En 1190, sur le chemin du retour à travers Stara Planina, l'armée bulgare piégea les Byzantins lors d'une embuscade dans le col de Tryavna. L'armée byzantine fut presque entièrement détruite. Le plus jeune frère Kaloyan, qui était donné en gage du premier traité de paix, réussit à s'échapper de Constantinople entre 1189/90. Les frères Assen et Petar engagèrent des actions militaires dans toute la Thrace. Isaac II fut victime d'un complot à Constantinople. En 1195 Assen (Ivan Assen Ier), qui avait un caractère sévère, fut assassiné par un de ses proches au palais. Petar Ier lui succéda mais il tomba à son tour en 1197, victime d'un complot des nobles (bolyars) de la cour. Kaloyan accèda au trône.

Kalyon débuta son règne dans un moment de fortes tensions intérieurs. En 1202, sous la menace de la IVe Croisade qui se dirigeait vers Constantinople dans le but de le piller, l'empereur byzantin Alexis III Ange conclut un traité de paix avec Kaloyan en lui reconnaissant la souveraineté sur la Bulgarie du nord, les régions de Braničevo et Bélgrade (en Serbie auj.), des territoires nord de la Thrace et l'intégralité de la Macédoine. Le pape Innocent III proposa dès 1199 à reconnaître la souveraineté de Kaloyan sur les terres bulgares à condition que Kaloyan reconnaisse la primauté de l'Eglise catholique et avec elle le papo-césarisme (la supériorité du pape sur le roi). Durant 5 ans le pape et Kalyoan négocièrent les termes d'une éventuelle Union. Désireux de rester dans la sphère de l'orthodoxie où le roi prime sur le patriarche et pour obtenir ce qu'il souhaitait du pape, Kaloyan simula des négociations parallèles avec Byzance concernant sa proclamation en Tsar (vient de César), équivalent d'Empereur et la reconnaissance d'une Eglise autonome.

Le 13 avril 1204 les Croisés prirent Constantinople est disloquèrent Byzance en quelques nouveaux états (Empire de Nicée, Despotat d'Épire, Empire de Trébizonde, Royaume de Thessalonique et Empire latin). L'Union entre le Pape et Kalyoan fut conclue le 08 novembre de la même année. Kaloyan signe un serment où il se reconnaissant vassal, acceptait le titre de Roi et le titre de Primat pour le Patriarche.

Après la prise de Constantinople il devint évident que ses nouveaux occupants ne cohabiteraient pas en paix avec les Bulgares. Kaloyan envoya une lettre proposant la conclusion d'un accord de paix à Baudouin de Flandre (Baudouin VI de Hainaut, dit encore Baudouin de Constantinople), empereur latin. Celui-ci refusa et présenta des prétentions sur des territoires bulgares. Kaloyan se prépara et conclut des accords avec l'aristocratie byzantine des villes de Thrace pour une action commune contres les Latins. Au signal donné toutes les grandes forteresses thraces s'insurgèrent contre les Latins et l'armée bulgare vint les soutenir. Une grande bataille entre les armées tint lieu près d'Andrinople où un grand nombre de chevaliers latins furent tués. Baudouin fut constitué prisonnier et amené à Tarnovo où il fut enfermé dans un donjon. La IVe croisade fut décimée par l'armée bulgare de Kaloyan. Après Andrinople Kaloyan dirigea son armée vers la Thrace et la Macédoine. Cela exaspéra l'aristocratie byzantine qui se désista de ses accords. Pour les punir Kaloyan retourna sur Philipopolis (Plovdiv) et les assassina. En 1207 Kaloyan assiègea Constantinople mais n'arrivant pas à le prendre se détourna vers Thessalonique. La veille de l'assaut il fut assassiné par un complot des bolyars (nobles).

Le roi qui succéda à Kaloyan fut Boril (1207-1218). Plovdiv et sa région était perdue au profit des Latins qu'y fondèrent un compté, mais aussi Braničevo, Belgrade et Nis. Des mariages diplomatiques stabilisèrent les relations de la Bulgarie avec l'Empire Latin et la Hongrie (deux des filles de Boril sont mariées au successeur de Baudouin Henri de Hainaut et au roi hongrois Béla IV). Affaibli politiquement et impopulaire, Boril perdit le trône au profit de l'un des fils d'Ivan Assen Ier - Ivan Assen II (1218-1241).

Le nouveau roi poursuivit une politique extérieure par le biais des mariages : il épousa la fille du nouveau roi hongrois André II et reçut en cadeau de mariage le retour des territoires de Braničevo et Belgrade. Ivan Assen II fit de la Bulgarie l'un des états les plus puissants en Europe, avec accès sur trois mers : l'Adriatique, la mer Égée et la mer Noire. Au sud le Despotat d'Épire, avec à sa tête Théodore Ier Comnène, conquit le Royaume de Thessalonique et pour assurer la paix au sud Ivan Assen conclut un autre mariage, en donnant sa fille Eléna à Théodore. Pour avoir la paix avec les Latins à la mort de l'empereur latin Robert de Courtenay en 1228 Ivan Assen II conclut les fiançailles d'une autre de ses filles avec le successeur Baudouin II. Ce dernier étant mineur les Latins accordèrent à Ivan Assen II la régence. Ces manœuvres s'avérèrent d'une brève utilité car chaque partie poursuivait ses propres desseins. En 1230 l'Épire attaqua la Bulgarie. Les deux armées se rencontrèrent le 9 mars près du village de Klokotnitza (région de Haskovo). Malgré la supériorité du nombre des Byzantins Ivan Assen II réussit à leur infliger une lourde défaite. Théodore II Comnène est fait prisonnier avec sa famille et les soldats pris, fait exceptionnel pour le Moyen-Âge, furent relâchés pour retourner librement. En conséquence de cette bataille le Despotat d'Épirée disparut, demeura uniquement le frère de Comnène - Michael, qui gouvernait en Thessalonique en tant que vassal de la Bulgarie.

En 1231 Jean de Brienne fut couronné comme empereur des Latins sans que ces derniers tiennent comptes des accords avec Ivan Assen II. Le roi bulgare déchira l'Union avec l'Eglise catholique et supprima l'archevêque de Tarnovo qui était pro-catholique. En réponse à cet acte le pape Grégoire IX incita le roi hongrois André II à attaquer la Bulgarie. L'armée hongroise occupa les régions de Braničevo et Belgrade mais fut rapidement battue par les Bulgares. Ivan Assen II rentra en alliance avec le roi serbe Vladislav par le biais d'un autre mariage.  Il s'associa ensuite avec l'Empire de Nicée afin de se débarrasser des Latins. L'archevêque Joachim I de Bulgarie fut proclamé nouveau patriarche de l'Eglise bulgare. Les Nicéens et les Bulgares assiégèrent Constantinople, sans résultat. La mort de Jean de Brienne en 1237 ralluma l'espoir du roi bulgare à occuper sa place et il se détourna de ses alliés de Nicée pour conclure cette fois une alliance avec les Latins, contre eux. Lors du siège de la forteresse nicéenne de Tzurulon Ivan Assen II apprit la mort par la peste noire de son épouse et son dernier enfant ainsi que la mort du Patriarche. Interprétant cette nouvelle comme une punition divine pour sa traîtrise il abandonna les actions militaires et conclut à nouveau un pacte de paix avec Nicée. Quelques années avant son décès Ivan Assen II épousa la nièce de Théodore Comnène - Irina. Sa mort en 1241 marqua le début du déclin du Second royaume bulgare.

La crise politique après 1241 est notable. La Bulgarie perdit beaucoup de territoires. Les Tatares l'envahissaient par le nord-est, la cour était en proie de luttes entre les boyards, les fils d'Ivan Assen II étaient encore jeunes. Le successeur Mihail II Assen ne parvint pas à maîtriser les événements. L'Empire de Nicée accrut sa force, tout comme le royaume voisin des Serbes. Une guerre civile éclata, terminée avec l'ascension du roi Constantin Assen. Sa politique n'amena pas la stabilité souhaitée, il fut assassiné en 1277 par Ivaïlo, le porcher, qui devint roi. Ivaïlo repoussa avec succès et à plusieurs reprises les Tatares et les Byzantins de Nicée mais fut évincé à son tour en 1279. Sous le règne de Gueorgui Ier Terter les Tatares revinrent en force et ne furent repoussés que sous le règne de son fils Théodore Svetoslav Terter, puis du fils de ce dernier - Gueorgui II Terter. Chez ces deux souverains des territoires sont repris.

Le roi Mihail III Chicheman essaya d'élargir le territoire du royaume vers la Macédoine mais subit une défaite à Velbdajd (Kustendil). Le roi Ivan Alexandre réussit à prendre de nouveaux territoires dans le sud et mena la dernière guerre de la Bulgarie médiévale avec les Byzantins. A cette époque commencent à apparaître les Ottomans. Au début des groupes de cavaliers harcèlent les territoires limitrophes et pillent des villages. Poussés par les Mongols en Asie Mineure les Ottomans se regroupent vers la péninsule des Balkans. C'est une Empire en pleine expansion et la péninsule s'avère être un parfait endroit pour la poursuite de la conquête ottomane vers l'Europe Centrale et Occidentale. Byzance, qui est le premier état concerné, proposa une alliance à la Bulgarie et à la Serbie en 1352 contre les nouveaux envahisseurs mais ces deux refusent. Ne pouvant pas rompre la défense de Constantinople les Ottomans la contournèrent et s'attaquèrent aux royaumes bulgares. A ce moment la Bulgarie fut divisé en trois royaumes : celui de Tarnovo, de Vidin et le Despotat de Dobroudja. Les Ottomans prirent les forteresses bulgares une à une, que ça soit par le combat (comme à Tarnovo) ou par la négociation (comme à Choumen où la noblesse s'est rendue en échange de la sauvegarde de ses privilèges). En 1389 tomba le Despotat, dans l'été de 1393 tomba Tzarevetz et le royaume de Tarnovo. A Tarnovo Ivan Chicheman attendait en vain une aide du roi de l'Hongrie. Tzarévetz fut incendiée et détruite, le Patriarche Evtimii fut envoyé en exil au monastère de Batchkovo, les boyards de Tarnovo furent assassinés. Ivan Strazimir, le roi de Vidin, obtint l'appui militaire hongrois et affronta les Ottomans à Nikopol mais le sultan Bajazet Ier dit La Foudre anéantit l'armée alliée. Le roi hongrois arriva à fuir par le Danube alors que Ivan Strazimir fut emmené prisonnier en Asie Mineure. Décapité, le royaume de Vidin tomba en 1396 et scella la chute des Bulgares sous l'Empire ottoman pour près de 500 ans.